Объяснение стимуляторов секреции GH: различия и способы их комбинирования

Стимуляторы секреции GH представляют собой соединения, которые побуждают гипофиз выделять больше собственного гормона роста, а не поставляют гормон напрямую, как инъекционный HGH. Они делятся на два семейства, которые действуют на два разных рецептора: аналоги GHRH (sermorelin, CJC-1295, tesamorelin) и GHRP или миметики грелина (ipamorelin, GHRP-2, GHRP-6, hexarelin, MK-677).

Термин "пептид гормона роста" используется так, как будто он означает что-то одно. Это не так. Эти соединения делятся на два лагеря, которые работают через два совершенно разных переключателя. Разберитесь в этих лагерях, и вопросы о комбинациях отпадут сами собой: какие из них сочетаются, какие просто дублируют друг друга и в каких случаях добавление пептида к настоящему HGH теряет смысл.

Вот понятная схема. Что на самом деле представляет собой стимулятор секреции GH, два семейства и чем они отличаются, почему сочетание по одному препарату из каждого семейства имеет смысл и две комбинации, в которых люди ошибаются чаще всего.

Пара слов о позиции Primogen. Мы предлагаем готовую смесь CJC-1295 + ipamorelin (они продаются вместе, а не по отдельности), tesamorelin и сам гормон роста. Остальные препараты, перечисленные ниже, MK-677, sermorelin, старые GHRP и hexarelin, имеют свою законную нишу, и мы честно рассказываем о них, а не принижаем их достоинства. Если вам нужен препарат, которого в настоящее время нет в нашем списке, спросите нас, ассортимент открыт для расширения.

Что такое стимулятор секреции GH?

Стимулятор секреции GH является соединением, которое дает сигнал гипофизу выделять больше собственного гормона роста, а не добавляет гормон извне. Гипофиз уже вырабатывает гормон роста, выделяя его импульсами, в основном ночью во время глубокого сна, при этом выработка естественным образом снижается с возрастом. Стимулятор секреции заставляет железу выделять больше собственного гормона в своем собственном ритме.

В этом заключается главное отличие от инъекций гормона роста. Как ясно сказано в данных по CJC-1295, стимулятор секреции опирается на гипофиз, тогда как экзогенный GH (гормон роста, вводимый извне путем инъекции) обходит его. При использовании стимулятора секреции организм по-прежнему управляет процессом, включая тормоза: естественная петля обратной связи, ограничивающая уровень повышения GH, остается нетронутой. Введите соматропин, и организм получит фиксированную дозу напрямую, в обход потолка и обратной связи.

Обычные причины выбора стимуляторов секреции вместо чистого HGH сводятся к трем вещам: они сохраняют естественный импульс, а не сглаживают его, они сохраняют отрицательную обратную связь, поэтому IGF-1 с меньшей вероятностью выйдет из-под контроля, и они, как правило, дешевле. Компромиссом является сила действия. Экзогенный GH вызывает большее абсолютное повышение GH и IGF-1 в фармакологических исследованиях. Стимулятор секреции имеет более низкий потолок по своей природе. В этом заключается структурная разница между двумя подходами.

Каковы два семейства стимуляторов секреции GH?

Два семейства включают аналоги GHRH и GHRP (миметики грелина), которые определяются тем, на какой рецептор они действуют. Аналоги GHRH связываются с рецептором GHRH, а GHRP связываются с рецептором грелина. Знание того, к какому семейству принадлежит соединение, решает большую часть проблемы, поскольку это определяет, что с чем сочетается.

Что такое аналоги GHRH?

Аналоги GHRH имитируют рилизинг-гормон гормона роста (GHRH), естественный сигнал организма "вырабатывать GH", связываясь с рецептором GHRH в гипофизе для стимулирования транскрипции и высвобождения гормона роста. Представители:

• Sermorelin является оригиналом, синтетической копией первых 29 аминокислот человеческого GHRH. Он обладает коротким действием (выводится за считанные минуты) и находится на более слабом конце семейства с точки зрения фармакологии. Он также по-прежнему имеет самый простой нормативный статус: некоторые составы имеют историю одобрения FDA, и его по-прежнему можно назначать там, где другие препараты недоступны.
• CJC-1295 является более стойким родственником препарата sermorelin, имеющим четыре аминокислотные замены, которые противостоят ферменту (DPP-IV), быстро расщепляющему sermorelin, поэтому импульс длится дольше. Он выпускается в двух совершенно разных версиях. Форма no-DAC (также продаваемая как Mod GRF 1-29) имеет период полувыведения около 30 минут и сохраняет естественный импульс. Форма DAC связывается с белком крови и увеличивает период полувыведения, который составляет от 5.8 до 8.1 дней (Teichman 2006), обеспечивая устойчивое повышение GH при еженедельном дозировании. Тот же базовый пептид, но эти два препарата ведут себя настолько по-разному, что к ним следует относиться как к отдельным инструментам.
• Tesamorelin является наиболее изученным препаратом из группы GHRH и единственным полностью одобренным FDA. Это стабилизированный аналог GHRH из 44 аминокислот, одобренный для уменьшения висцерального (глубокого брюшного) жира при ВИЧ-ассоциированной липодистрофии (аномальное перераспределение жира, вызываемое некоторыми методами лечения ВИЧ), за которым стоят два ключевых испытания Фазы 3. В объединенных данных Фазы 3 с участием 816 пациентов объем висцеральной жировой ткани снизился примерно на 15% за 26 недель (Falutz 2010; Falutz 2007). В отдельном исследовании сообщалось о снижении содержания жира в печени при ВИЧ-ассоциированной НАЖБП (Stanley 2019), а в одном исследовании сообщалось о сигнале улучшения когнитивных функций у пожилых людей (Baker 2012). Он обладает коротким действием, как и другие, просто имеет лучшую доказательную базу.

Что такое GHRP и миметики грелина?

GHRP (пептиды, высвобождающие гормон роста) и миметики грелина (соединения, копирующие грелин, гормон голода) работают через другой переключатель, рецептор грелина (GHS-R1a), тот самый, который использует грелин. Его активация вызывает резкий выброс накопленного GH. Представители:

• Ipamorelin является селективным препаратом. Это пентапептид (пептид длиной всего в пять аминокислот), который вызывает импульс GH без повышения уровня кортизола и пролактина, гормонов стресса и лактации, на которые влияют старые GHRP. Эта селективность является его определяющей особенностью на животных моделях (Raun 1998), и именно поэтому ipamorelin является тем GHRP, который чаще всего используется в долгосрочной перспективе и сочетается с CJC-1295 в стандартной смеси. Фармакология на людях хорошо охарактеризована (Gobburu 1999); честная оговорка, единственное завершенное испытание эффективности проводилось при послеоперационной кишечной непроходимости, и оно не достигло своей конечной точки (Beck 2014), поэтому его использование для улучшения состава тела и сна имеет механистическое обоснование, но не доказано в РКИ.
• GHRP-2 является более старым и несколько более мощным в расчете на микрограмм с точки зрения фармакологии, но он стимулирует пролактин и кортизол наряду с GH. Компромиссом является сильный и дешевый импульс в обмен на этот побочный эффект.
• GHRP-6 отвечает за аппетит. Это сильный триггер голода, что является недостатком для большинства исследовательских контекстов и представляет интерес для работы, ориентированной на аппетит. Имеет такой же побочный эффект на кортизол и пролактин, как и GHRP-2.
• Hexarelin структурно близок к GHRP-6 и является сильным стимулятором высвобождения GH, но он имеет наибольший побочный эффект на кортизол и пролактин в группе и имеет тенденцию к десенсибилизации (потере эффекта) при продолжительном использовании, что ограничивает его исследовательскую полезность, несмотря на сильное высвобождение на бумаге.
• MK-677 (ибутаморен) стоит особняком. Это пероральный непептидный миметик грелина с периодом полувыведения около 24 часов. Никаких игл. Обратной стороной такого длительного действия является то, что вместо чистого импульса он вызывает постоянное, круглосуточное повышение GH и IGF-1, связанное с большим аппетитом, большей задержкой воды и более высоким риском резистентности к инсулину, чем импульсные инъекционные препараты. Из всех GHRP он имеет самую богатую историю клинических исследований (он прошел контролируемые испытания на людях, в том числе при дефиците гормона роста), и это единственный пероральный вариант в группе.

Аналоги GHRH против GHRP: чем отличаются эти два семейства?

Аналоги GHRH и GHRP различаются рецептором, на который они воздействуют, сигналом, который они имитируют, и профилем побочных эффектов. Аналоги GHRH запускают импульс GH через рецептор GHRH с минимальным влиянием на аппетит или гормоны стресса, в то время как GHRP вызывают резкий импульс через рецептор грелина и, за исключением препарата ipamorelin, имеют тенденцию повышать аппетит и гормоны стресса. В таблице они представлены бок о бок.

Почему GHRH плюс GHRP дают синергию?

Аналог GHRH плюс GHRP дают синергию, потому что эти два семейства тянут за два независимых рычага, поэтому совместное высвобождение GH больше, чем от любого из них по отдельности, и это больше, чем простое сложение двух эффектов. Аналог GHRH подготавливает гипофиз и запускает импульс. GHRP вызывает резкое высвобождение через отдельный рецептор грелина. Воздействуйте на оба рецептора одновременно, и реакция усилится.

Именно поэтому CJC-1295 (no-DAC) и ipamorelin используются в паре, а не рассматриваются как взаимоисключающие варианты. Это аналог GHRH и GHRP, два разных механизма, работающих вместе, а не выбор одного вместо другого. CJC-1295 обеспечивает амплитуду и продолжительность, а ipamorelin обеспечивает селективный триггер без побочного эффекта на кортизол или пролактин, характерного для старых GHRP. Этот механизм является причиной существования готовой смеси, и это один из самых широко используемых протоколов GH в сфере производительности и долголетия. Мы подробно рассматриваем дозы, время приема и выбор между DAC и no-DAC в руководстве стек CJC + Ipamorelin.

Этот принцип обобщается: один GHRH плюс один GHRP означает синергию. Tesamorelin плюс ipamorelin работают по той же логике с более доказанным GHRH на переднем плане. Что не имеет смысла, так это дублирование внутри одного семейства, что подводит нас к двум наиболее часто возникающим вопросам.

Можно ли использовать CJC-1295 и tesamorelin вместе?

С механистической точки зрения мало смысла в совместном использовании CJC-1295 и tesamorelin, поскольку оба они являются аналогами GHRH, воздействующими на один и тот же рецептор.

CJC-1295 и tesamorelin оба являются аналогами GHRH. Они связываются с одним и тем же рецептором и действуют с одной и той же стороны. Комбинирование двух из них не является синергией, это избыточность: стучать в одну дверь дважды, а не открывать вторую. Результатом будет небольшое количество дополнительного GH за дополнительные затраты и дополнительную инъекцию, поскольку рецептор может быть стимулирован этим единственным механизмом только до определенного предела.

Чтобы получить больше от аналога GHRH, нужно использовать не другой аналог GHRH. Нужен GHRP (ipamorelin является селективным вариантом по умолчанию), потому что он открывает второй, независимый путь, где кроется синергия. Поэтому разумная схема такова: выберите один аналог GHRH (CJC-1295 для выгоды и сохранения импульса, tesamorelin для доказательств уровня FDA и специфичности к висцеральному жиру) и объедините его с GHRP. Не два GHRH бок о бок.

Есть одно узкое исключение из реальной практики, которое стоит честно назвать: tesamorelin иногда используется специально по показаниям для висцерального жира, в то время как смесь CJC/ipamorelin применяется отдельно для общего восстановления. Это два продукта, выполняющие две задачи, а не объединение двух GHRH для получения большего количества GH, и перекрытие GHRH по-прежнему означает, что две половины GHRH не суммируются.

Можно ли использовать стимулятор секреции и HGH одновременно?

Использование стимулятора секреции вместе с экзогенным HGH обычно бессмысленно и может быть контрпродуктивным, поскольку введенный HGH подавляет собственную выработку GH в организме, оставляя стимулятору секреции мало возможностей для действия.

Экзогенный HGH (соматропин) является самим гормоном, доставляемым напрямую. Когда он вводится, организм чувствует высокий уровень циркулирующего GH и IGF-1 и отключает собственную выработку через отрицательную обратную связь, именно так ось саморегулируется. Вся задача стимулятора секреции состоит в том, чтобы стимулировать эту эндогенную выработку (собственную выработку организма, происходящую внутри). Если гипофиз уже получил сигнал отступить от введенного гормона, стимулятору секреции почти не на что воздействовать. Как сказано в данных по препарату ipamorelin, на фоне экзогенного GH стимулятор секреции по сути становится плацебо.

Поэтому в большинстве случаев это либо одно, либо другое. С HGH гормон поставляется напрямую, а стимулятор секреции увеличивает стоимость, не добавляя ничего существенного. Стимулятор секреции сам по себе является более мягким подходом с сохранением импульса и более низким потолком, законным выбором сам по себе, а не ступенькой для перехода на следующий уровень.

Единственное место, где они сосуществуют, это небольшая продвинутая ниша: HGH в низкой дозе для создания базы со стимулятором секреции поверх него, обычно это tesamorelin из-за его показаний к висцеральному жиру. Это преднамеренный, дорогой подход, и это не отправная точка. Честный вариант по умолчанию таков: выберите один путь.

Какой стимулятор секреции GH лучше?

Не существует единственного лучшего стимулятора секреции GH, эти семейства являются инструментами для разных задач, и выбор зависит от доказательной базы, пути введения и нормативного статуса, которые наиболее важны для конкретной цели.

• Наиболее доказанное отдельное соединение: tesamorelin, единственный одобренный FDA аналог GHRH, имеющий данные Фазы 3 и специфическое показание к висцеральному жиру.
• Стандартная, сбалансированная пара: CJC-1295 + ipamorelin, по одному из каждого семейства, синергичные по механизму, селективные и наиболее широко используемые.
• Без игл: MK-677, принимая компромисс в виде постоянного (а не импульсного) повышения, большего аппетита, большей задержки воды и более тщательного контроля сахара в крови.
• Механизм, ориентированный на аппетит: GHRP-6, самый сильный триггер голода в группе.
• Самый дешевый, самый простой нормативный статус: sermorelin, принимая во внимание, что это самый слабый аналог GHRH с точки зрения фармакологии.

Здесь нет никакой лестницы. Право на tesamorelin не нужно заслуживать, начиная с препарата sermorelin, и нет никаких требований переходить от стимуляторов секреции к HGH. Подбирайте инструмент в соответствии с целью, переносимостью игл, стоимостью и тем, насколько агрессивной является цель.

Насколько сильны доказательства в пользу стимуляторов секреции GH?

Доказательства неравномерны: tesamorelin имеет данные Фазы 3 и одобрение FDA, в то время как остальная часть класса опирается на механизм и фармакологию на людях, а не на завершенные испытания эффективности. Повышение GH и IGF-1 под действием CJC-1295 было охарактеризовано в Teichman 2006, селективность препарата ipamorelin в Raun 1998, а его фармакокинетика в Gobburu 1999. За пределами этого находятся отчеты об использовании для улучшения состава тела, восстановления и сна, которые стимулируют спрос, но эти отчеты находятся на уровне практикующих врачей и сообщества, не доказаны в РКИ, и мы не будем представлять их как установленные результаты.

Два реальных предостережения для всего класса. Во-первых, все, что хронически повышает IGF-1, вызывает теоретические долгосрочные опасения: крупная эпидемиология связывает более высокий уровень IGF-1 с умеренно более высокими показателями некоторых видов рака (Knuppel 2020), поэтому этот класс не подходит при наличии активного или недавнего рака, а уровень IGF-1 обычно контролируется, чтобы оставаться в верхнем нормальном диапазоне с поправкой на возраст, а не доводиться до супрафизиологических значений. Во-вторых, устойчивое повышение GH может изменить чувствительность к инсулину, поэтому импульсные инъекционные препараты (и особенно MK-677) требуют мониторинга уровня глюкозы натощак и HbA1c с течением времени.

Еще одно честное отступление о поиске поставщиков, поскольку индустрия об этом умалчивает: исследовательские пептиды в основном поступают из Китая, и надлежащее стороннее тестирование каждой партии является редкостью во всем секторе. Primogen не проводила собственного стороннего тестирования, а те справочные цифры, которые существуют для линейки продуктов, находятся на уровне поставщика. Читайте сертификат анализа на все, что вы покупаете, и знайте, что он доказывает, а что нет.

Как обращаться со стимуляторами секреции GH и как их восстанавливать?

Инъекционные стимуляторы секреции GH восстанавливаются из лиофилизированного (сублимированного) порошка с помощью бактериостатической воды, единственного растворителя, поставляемого Primogen, и пептиды предназначены для подкожного введения (небольшая инъекция в жир, обычно в живот), при этом для некоторых препаратов отмечается возможность внутримышечного введения. MK-677 является пероральным представителем. Ни один из них не предназначен для внутривенного использования, и мы не предлагаем и не рекомендуем внутривенное использование.

В опубликованной фармакологии пища (в частности, всплеск инсулина) притупляет реакцию GH, поэтому импульсные инъекционные препараты обычно применяются по графику перед сном натощак, чтобы соответствовать естественному ночному импульсу GH. Полный метод восстановления и измерения описан в руководстве как восстанавливать и дозировать. В качестве рабочего примера: флакон 5 mg, восстановленный 2 mL бактериостатической воды, дает 2.5 mg на mL, поэтому исследовательская доза 250 mcg составляет 0.1 mL, что равно 10 единицам на инсулиновом шприце U-100. Если вы наслаиваете соединения, руководство стекирование пептидов охватывает общие правила того, что хорошо сочетается, а что просто увеличивает стоимость.